寶藤生物與長海醫院共同發表睪丸癌患者靶向治療新成果

14 October 2019

[寶藤生物]


近期,寶藤生物與上海長海醫院泌尿外科合作,利用全外顯子測序和低深度全基因組測序技術分析了一名化療難治性睪丸癌轉移患者的基因突變圖譜,基因檢測結果發現患者攜帶KRAS基因擴增突變,基于具有KRAS基因擴增的黑素瘤的III期臨床試驗,向患者提供紫杉醇,卡鉑和索拉非尼的治療方案,經治療后,患者取得了良好的療效。研究成果Clinical Benefit of Sorafenib Combined with Paclitaxel and Carboplatin to a Patient with Metastatic Chemotherapy-Refractory Testicular Tumors被《The Oncologist》錄用。

研究結果

睪丸癌是少數幾種尚未從靶向治療中獲益的腫瘤類型之一。在過去的15年中,尚未發現用于治療這種癌癥的新活性劑。一旦患者難以接受基于順鉑的化療,他們就會死于睪丸癌。該報告描述了一名21歲的男性,他對化療和免疫治療無效。全外顯子組測序和低深度全基因組測序證實了KRAS基因擴增,可能導致腫瘤細胞的進展和增殖。經過討論后,基于具有KRAS基因拷貝增加的黑素瘤的III期臨床試驗,向患者提供紫杉醇,卡鉑和索拉非尼治療(CPS治療)。經CPS治療后,患者取得了良好的療效。因此CPS治療方案可能提供新療法,但仍需在臨床研究中進一步驗證。

治療過程

該患者出現右側陰囊疼痛和右側睪丸腫脹。體格檢查顯示右側睪丸輕度擴大且結實。睪丸癌的腫瘤標志物,如AFP,β-HCG和LDH為433.1 ng/mL(正常值0-8.78 ng/mL),6890 IU/L(正常值0-5.00 IU/L)和978 IU/L(正常值120-250 IU/L)?;颊叩脑鰪娪嬎銠C斷層掃描(CT)掃描顯示胸部區域有多處病變,腹膜后區域淋巴結腫大,體積大2.7 cm×2.8 cm。為了減輕疼痛并確定病理診斷,在患者同意后進行右側根治性睪丸切除術。免疫組化結果顯示為胚胎癌,TNM分期為IIIb期(pT3cN2M1aS2)。一線治療使用博萊霉素,依托泊苷和順鉑治療(BEP治療),在兩次BEP治療循環后,患者達到部分緩解并且腫瘤標志物恢復到正常水平。然而,在完成四個BEP治療循環后,疾病進展,右肺轉移變大,左肺出現新的轉移。由于鉑類治療后迅速復發,患者被認為是化療難治性,而吉西他濱加奧沙利鉑治療(GEMOX治療)被用作二線化療。然而,在兩次GEMOX治療循環后,沒有抗腫瘤反應。然后患者被推薦進入PD-L1臨床試驗(NCT03101488)。經過7個循環的KN035(一種PD-L1抑制劑)治療后,他出現了不斷增加的胸痛和呼吸困難,并且有放射學疾病進展,他的腫瘤標志物繼續上升。然后,患者出現頭痛,嘔吐和癲癇發作。腦磁共振成像表明左額葉出現了新的轉移。因為對于順鉑難治性睪丸生殖細胞腫瘤仍然缺乏有效的常規療法,在患者同意的情況下,在CT的指導下進行右肺結節穿刺活檢以進行更精確的治療。使用全外顯子組測序和低深度全基因組測序來檢測拷貝數變異(CNV)和突變。測序后,檢測到KRAS擴增。

基于具有KRAS基因拷貝增加的黑素瘤的III期臨床試驗,向患者提供紫杉醇,卡鉑和索拉非尼治療(CPS治療)。在CPS治療的兩個循環后,胸部區域和右肺部的腫瘤實現了完全響應,并且左肺中的腫瘤實現了部分響應,腦轉移也達到了完全的反應?;颊叩哪[瘤標志物再次恢復正常。然而,左肺仍有一些尚未完全消除的殘留腫瘤病變。這可能是由于腫瘤異質性。因為基因測序樣品取自右肺,所以左肺腫瘤與右肺中的CPS沒有達到相同的治療效果。如果需要,可以在將來進行左肺腫瘤結節的穿刺活組織檢查。


結論

雖然近90%的睪丸生殖細胞腫瘤(TGCT)可通過順鉑化療治愈,但仍有近10%的患者難以接受化療。然而,在治療化療難治性TGCT方面仍然缺乏有效的治療方法。同時,TGCT是少數尚未從靶向治療中獲益的腫瘤之一。KRAS擴增發生在近50%的化療難治性TGCT中,這可能可以作為新的治療靶點。對于該患者,可以抑制細胞增殖、抑制血管生成和抑制由KRAS擴增激活的MAPK信號通路的CPS治療方案已經獲得了極好的療效。由于化療難治性非精原細胞生殖細胞腫瘤中KRAS擴增的頻率很高,CPS治療方案可能提供一種新的治療方法。

?